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心肌缺血機制的現代認識與防治策略
作者:曾定尹[1] 王永[2] 
單位:中國醫科大學附屬第一醫院[1] 遼寧省人民醫院[2]  
文章號:W136002  
2019/6/5 19:43:07    
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  冠狀動脈粥樣硬化是冠心病的病理生理基礎。目前,冠心病的診斷都是以冠狀動脈造影顯示心外膜冠狀動脈官腔直徑狹窄程度來確定,晚近,隨著深入的研究逐漸認識到冠狀動脈痙攣和冠狀動脈微血管功能障礙,在心肌缺血的發病機制中起到重要的作用。 一、冠狀動脈狹窄與心肌缺血   冠脈狹窄不等于心肌缺血,缺血不一定存在狹窄,1974年在《美國心臟病學雜志》上發表的犬在體實驗中,研究者將靜息狀態下的狗的冠狀動脈進行結扎,使之逐漸狹窄至完全閉塞。

  冠狀動脈粥樣硬化是冠心病的病理生理基礎。目前,冠心病的診斷都是以冠狀動脈造影顯示心外膜冠狀動脈官腔直徑狹窄程度來確定,晚近,隨著深入的研究逐漸認識到冠狀動脈痙攣和冠狀動脈微血管功能障礙,在心肌缺血的發病機制中起到重要的作用。


一、冠狀動脈狹窄與心肌缺血


  冠脈狹窄不等于心肌缺血,缺血不一定存在狹窄,1974年在《美國心臟病學雜志》上發表的犬在體實驗中,研究者將靜息狀態下的狗的冠狀動脈進行結扎,使之逐漸狹窄至完全閉塞。由于冠狀動脈血容量會自動調節,所以在靜息狀態下,只有當冠狀動脈直徑狹窄>80%時,其血流量才會產生改變。而如果把冠狀動脈擴大到最大限度再結扎的話,其血容量比靜息狀態高4~5倍;冠狀動脈至狹窄為50%時,血流量就開始發生明顯改變。


  目前認為血管直徑狹窄≥50%為血流動力學的狹窄,≥85%為臨界狹窄。而這些都源于上述研究。而冠狀動脈臨界狹窄可逐漸進展為缺血性狹窄。研究證實冠狀動脈狹窄并不等同于缺血性心臟病。因為很多患者存在心肌缺血的證據,但在造影下并沒有冠狀動脈狹窄病變;相反,患者的狹窄可能很嚴重,卻沒有胸痛等心肌缺血癥狀。研究發現,大部分死于急性冠狀動脈綜合征的患者,死因是斑塊破裂而非血管腔的進行性狹窄。大部分STEMI患者死于斑塊破裂合并阻塞管腔的血栓,而NSTEMI或不穩定性心絞痛的患者并沒有阻塞性血栓,發生急性冠狀動脈綜合征的原因是斑塊的破裂、糜爛。


    COURAGE研究證實,三分之一穩定性心絞痛患者在接受PCI治療一年后仍然有癥狀,內科藥物治療組和介入治療組的心絞痛發生率以及終點事件(心肌梗死、死亡、腦卒中)沒有顯著統計學差異。FAME研究把1005例多支血管病變的冠心病患者隨機分為兩組:一組在冠狀動脈造影的指導下,對>70%的狹窄病變進行藥物支架PCI治療;另外一組通過冠狀動脈造影和FFR檢查來看是否心肌是否缺血,對FFR≤0.8的患者行PCI治療。經過一年的隨訪發現,兩組之間的MACE事件有差異,FFR顯示缺血從而進行PCI治療的患者預后優于不論缺血與否都植入支架的患者。這充分說明,針對缺血的治療比針對狹窄的治療更能改善患者預后。


二、引起心臟缺血的其他相關原因


  目前認為缺血性心臟病遠非斑塊狹窄這么簡單,此外,我們還應考慮其他因素,包括自發性的血栓形成,冠狀動脈的痙攣、炎癥,微血管功能異常、內皮功能障礙等。上對缺血性心臟病的發病機制提出了一個新的概念——“太陽系”,這個“太陽系”的中心是心肌缺血,即冠心病的發病機制要從以“斑塊”為中心轉變為以“心肌細胞”為中心。除臨界狹窄外,還有很多其他原因都可以造成心肌缺血和心肌梗死。因此,專家建議,無論是診斷還是治療的臨床實踐都應以“心肌缺血”為中心,僅當存在缺血病變時才進行介入治療。在過去的學說和實踐中,一切都圍繞著狹窄進行,這種做法并不正確。

 

  兩個世紀之前提出的“心絞痛”這一術語,通常被認為是阻塞性動脈粥樣硬化性心外膜冠狀動脈疾病(CAD)的同義詞。以往認為,冠脈粥樣硬化斑塊是心肌缺血的主要原因。近年來逐漸認識到冠脈痙攣和冠脈微血管功能障礙在心肌缺血及心絞痛中也起到了重要的作用


  1)冠狀動脈痙攣綜合征


  早在十八世紀中葉,病理學家便在急性心肌梗死( AMI)患者的尸檢中發現,50%—70% 的 AMI 猝死的患者冠狀動脈固定狹窄< 50%。1845 年Latham 提出冠狀動脈痙攣( CAS)可導致心絞痛。1910 年Osler 認為,冠狀動脈粥樣硬化時,任何用力可引起心肌缺血和痙攣。1927 年CJallavardin 首先提出 CAS 可導致冠狀動脈閉塞。1959 年Prinzmetal 首次報道了變異性心絞痛發作時心電圖表現 ST 段抬高,提出是由 CAS 所致。20 世紀末隨著冠狀動脈造影技術的廣泛應用,發現冠脈痙攣也可以發生于穩定性心絞痛和急性冠脈綜合征患者。 

 
  冠狀動脈痙攣是缺血性心臟病的生理病理基礎之一,并廣泛參與冠心病的發生和發展,其臨床表現復雜,嚴重影響患者預后,是心血管病防治中的重要問題。2015 年由向定成、曾定尹、霍勇教授代表專家組制定的《冠狀動脈痙攣綜合征診斷與治療中國專家共識》(以下簡稱“共識”)是我國專家首次對冠脈痙攣診治提出系統規范化的建議,提出冠狀動脈痙攣綜合征新(CASS)概念。冠狀動脈痙攣是一種病理生理狀態,因發生痙攣的部位、嚴重程度以及有無側支循環等差異而表現為不同的臨床類型,包括 CAS 引起的典型變異型心絞痛、非典型 CAS 性心絞痛、AMI、猝死、各類心律失常、心力衰竭和無癥狀性心肌缺血等,統稱為 CASS。


  2)冠狀動脈微血管功能障礙


  臨床中發現許多冠心病患者在解除心外膜冠狀動脈狹窄或供血后,仍有心肌缺血的現象;也有很多心源性胸悶胸痛患者,冠狀動脈造影卻未見明顯冠脈狹窄的現象。隨著近幾年對冠狀動脈微血管功能診斷技術的發展和應用(心臟磁共振、PET、冠狀動脈內多普勒技術、冠脈阻抗測定等),冠脈微血管功能障礙(CMD)的面紗逐漸被掀開,冠狀動脈微血管的功能及其臨床防治越來越受到重視。


  200年前,人們就已經發現心外膜冠脈的阻塞性病變是導致心絞痛的原因;100年前人們發現突發血栓形成是造成心肌梗死的原因;可是直到近20年,我們才認識到CMD是造成心肌缺血的重要原因。過去30年的證據表明,前小動脈、微小動脈和毛細血管的功能和結構異常是無阻塞性CAD患者心肌缺血的主要原因之一,也能引發CAD患者的缺血。1988年Cannon和Epstein最先提出了“微血管性心絞痛”這一術語,用于描述冠脈造影正常患者由CMD引起的心肌缺血。CMD通常是冠脈完全正常但發生心絞痛(原發性MVA)的機制,但它也可以在其他的病癥中引發心肌缺血,包括高血壓、心肌病和阻塞性CAD。CMD可以與心外膜CAD共存,引起或加重心肌缺血,并且在CAD存在的情況下對預后有不良影響。2013年ESC穩定性冠狀動脈疾病診斷與治療指南從新定義了心肌缺血的發病機制,認為心外膜冠狀動脈狹窄、微血管功能障礙和心外膜冠狀動脈痙攣,以上共同參與了心肌缺血的發病機制。這是現代對心肌缺血發病機制的全面表述。


  2018年Circulation雜志刊載了《重新評估缺血性心臟病:冠脈微血管功能障礙(CMD)在心絞痛發病機制中的基礎作用》一文。文中指出,CMD在心肌缺血和心絞痛中起著關鍵的致病作用。隨著認識的深入,我們知道冠脈正常的胸痛也不全是良性病癥,也不排除其他心源性原因。研究表明,無阻塞性CAD的情況下,心絞痛比最初認為的更常見,而且CMD與心肌缺血和不良臨床結局密切相關。正如Camici和Crea所提出的,CMD可能是大部分伴有或不伴CAD的心絞痛病例的潛在致病機制。2015 Titterington JT等提出了心肌缺血患者診斷流程圖,對于有心絞痛和心肌缺血指征的患者進行冠狀動脈造影無有意義狹窄再進行乙酰膽堿試驗,判斷有無心外膜冠狀動脈痙攣,如無痙攣再行腺苷試驗判斷微循環功能障礙,以明確心肌缺血的發病機制。


小 結


  對于心肌缺血除了冠脈CT、冠脈造影檢查,FFR、負荷試驗、心肌灌注顯像均可以為臨床提供一些參考信息。過去常以造影顯示狹窄是否達到50%來判定假陽性或假陰性,而現在這個“金標準”已經受到挑戰。這意味著在臨床實踐中,除了狹窄,還需探索心肌缺血其他的發生機理,特別是CMD和CASS。目前已有證據表明,冠狀動脈動脈嚴重狹窄只是導致缺血性心臟病的其中一個重要機制,而其發病機制非常復雜,“太陽系”新學說匯總了心肌缺血的多種機制,強調心肌缺血的狹窄才是有意義的臨床狹窄,并且重視非阻塞性CAD心肌缺血的多種機制,為臨床個體化治療提供依據,對完善冠心病的防治策略的制定至關重要。

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作者簡介
曾定尹
單位:中國醫科大學附屬第一醫院
簡介:  國家二級教授,主任醫師,博士生導師,享受國務院特殊津貼。   中國醫科大學心臟血管疾病研究所名
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